Terapias de ingeniería tisular basadas en ácido fólico y otros derivados de vitaminas B. Mecanismos funcionales y aplicaciones actuales en Medicina Regenerativa.

Biomateriales

Las vitaminas B son un grupo de vitaminas hidrosolubles que actúan como cofactores de diversas enzimas implicadas en el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas. Estos compuestos participan además en numerosas funciones de los sistemas cardiovascular, cerebral o nervioso. Por otro lado, el ácido fólico ha sido descrito como un componente de fácil acceso y multifuncional que puede ser usado con seguridad, incluso en combinación con otros compuestos, lo que le aporta una gran versatilidad. Además, debido a su no-toxicidad y gran estabilidad, el ácido fólico ha atraído mucho la atención de los investigadores en las áreas de biomedicina y bioingeniería, con un número creciente de trabajos dirigidos a usar el ácido fólico o sus derivados en terapias de ingeniería tisular y medicina regenerativa. Por tanto, esta revisión recoge una discusión actualizada sobre los avances más relevantes conseguidos en los últimos cinco años, en los cuales el ácido fólico u otras vitaminas B han sido utilizados como compuestos bioactivos claves para mejorar el desempeño de los biomateriales o sus funciones biológicas para la regeneración de tejidos y órganos.

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Fernández-Villa, D., Jiménez Gómez-Lavín, M., Abradelo, C., San Román, J. & Rojo, L. Tissue Engineering Therapies Based on Folic Acid and Other Vitamin B Derivatives. Functional Mechanisms and Current Applications in Regenerative Medicine. Int J Mol Sci 19, (2018). Cite

Estado del arte en terapias regenerativas basadas en estroncio y zinc. Últimos desarrollos y aplicaciones clínicas

Biomateriales

Esta revisión bibliográfica actualiza los últimos avances en el uso del estroncio y el zinc como elementos bioactivos en terapias regeneradoras del tejido musculoesqueletal

 

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Jiménez, M., Abradelo, C., Román, J. S. & Rojo, L. Bibliographic review on the state of the art of strontium and zinc based regenerative therapies. Recent developments and clinical applications. J. Mater. Chem. B (2019) http://doi.org/10.1039/C8TB02738B. Cite

Recubrimientos con propiedades antibacterianas para la prevención de infecciones asociadas a dispositivos médicos

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La presencia de patógenos en los implantes médicos son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad. El  desarrollo de nuevos recubrimientos para la prevención de dichas infecciónes es una de las principales lineas de investigación actuales. En este articulo describimos la preparación de recubrimientos híbridos orgánico-inorgánicos para implantes óseos metálicos, basados en materiales sol-gel de probada capacidad osteogénica. Dichos recubrimientos presentan también diclorhidrato de octenidina (OCT) y diacetato de clorhexidina (CHX), dos bactericidad ampliamente utilizados en la prevención y eliminación de infecciones bacterianas. Los recubrimientos presentan buenas propiedades químicas y mecánicas, lo que los hace adecuados para su uso en dispositivos médicos. También demuestran una fuerte capacidad antibacteriana, dependiendo de la concentración del bactericida, no siendo tóxicos.

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García-Arnáez, I. et al. A single coating with antibacterial properties for prevention of medical device-associated infections. European Polymer Journal 113, 289–296 (2019). Cite

Nanopartículas basadas en copolímeros de 4,7-dicloro-2-quinolinilmetacrilato de metilo con potencial actividad citotóxica hacía células de carcinoma de mama humano

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En este artículo, se describe una estrategia optimizada de síntesis del potente compuesto anticancerígeno 4,7-dicloro-2-quinolinometanol (QM) y su éster acrilato 4,7-dicloro-2-quinolinilacrilato de metilo (AQM). AQM se copolimeriza utilizando polimerización por radicales libres con N-vinil-2-pirrolidona (VP). Los copolímeros preparados con diferentes proporciones molares de los comonómeros en la alimentación se someten a nanoprecipitación para obtener suspensiones de nanopartículas (NP) en solución salina tamponada con fosfato (PBS). Las NP más pequeñas y estables se obtienen con los copolímeros AQM-VP 45:55 y 40:60 (118.9 y 128.7 nm de diámetro, respectivamente) a 1 mg/mL, y junto con el AQM y QM, se evalúa su actividad citotóxica en células de carcinoma de mama MDA-MB-453 mediante un  ensayo in vitro de MTT. Así pues, el AQM y QM resultan altamente citotóxicos (IC50: 19 y 41 µM, respectivamente); sin embargo, las NP no son citotóxicas en el rango de concentraciones ensayadas. Estos resultados contribuyen a la búsqueda de nuevas NP poliméricas con aplicaciones potenciales como sistemas de liberación de QM para el tratamiento de cáncer u otras enfermedades tratables con QM.

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Valle, H. et al. Nanoparticles of 4,7-dichloro-2-quinolinemethylacrylate-based copolymers and their potential cytotoxic activity on human breast carcinoma cells. Journal of Applied Polymer Science 136, 47545 (2019). Cite

Soportes de fibroina entrecruzada para regeneración osteocondral

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La regeneración osteocondral (OC) presenta varias limitaciones en el campo de la cirugía ortopédica debido a la complejidad del tejido OC (regeneración simultanes del cartílago articular y hueso subcondral).

En este estudio se han preparado soportes biofuncionales compuestos de una capa de fibroina entrecruzada con peroxidasa con una estructura similar al cartílago y una capa similar al hueso compuets de fosfato tricalcico dopado con iones Zn y Sr. Se logró una distribución de porosidad homogénea en todos los soportes, como se muestra en el análisis de tomografía microcomputada. Los soportes bicapa dopados con iones presentaron un módulo de compresión húmeda (226.56 ± 60.34 kPa) y propiedades mecánicas dinámicas (de 403.56 ± 111.62 a 593.56 ± 206.90 kPa). La formación de cristales de apatita, después de la inmersión en fluido corporal simulado (SBF), se observó en las capas similares al hueso subcondra. Se cultivaron osteoblastos humanos (hOBs) y condrocitos articulares humanos (hACs) sobre los soportes bicapa. ambos tipos de células mostraron una buena adhesión y proliferación, así como una integración adecuada de las diferentes regiones. Los osteoblastos produjeron una matriz extracelular mineralizada (ECM) en las capas similares al hueso subcondral, y los condrocitos mostraron deposición de GAG. El perfil de expresión génica fue diferente en las distintas zonas de los soportes bicapa, mientras que regiones intermedias mostraron expresión génica de condrocitos pre-hipertróficos. Este estudio mostró que los soportes bicapa propuestos permitieron una estimulación específica de las células condrogénicas y osteogénicas en co-cultivo junto con la formación de una interfaz de tejido tipo osteocondral. Por lo tanto, la adaptabilidad estructural, las propiedades mecánicas adecuadas y el rendimiento biológico de estos soportes hacen que estos sistemas sean adecuados la regeneración de defectos osteocondrales.

 

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Ribeiro, V. P. et al. Enzymatically Cross-Linked Silk Fibroin-Based Hierarchical Scaffolds for Osteochondral Regeneration. ACS Appl. Mater. Interfaces (2019) doi:10.1021/acsami.8b21259. Cite

Nanopartículas poliméricas basadas en el succinato del alfa-tocoferilo para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello

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El objetivo de este trabajo es estudiar, en un modelo in vitro de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, las propiedades anti-angiogénicas y anti-migratorias de nanopartículas poliméricas autoensambladas (NPs) con actividad anticancerígena selectiva. Las NPs se basan en el succinato de α-tocoferilo (α-TOS) que se encapsula en su núcleo hidrofóbico. El efecto de estas NPs se evalúa en células endoteliales en proliferación y células escamosas de carcinoma de hipofaringe, incluyendo marcadores de angiogénesis, apoptosis y especies reactivas de oxígeno (ROS).
Las NPs cargadas con α-TOS suprimieron la angiogénesis, induciendo la acumulación de ROS y la apoptosis de células endoteliales en proliferación. Además, también disminuyeron el número y la calidad de los tubos tipo capilar en un experimento tridimensional (3D) in vitro, disminuyeron la producción del factor de crecimiento endotelial vascular proangiogénico y regularon negativamente la expresión de su receptor. La eficacia antimigratoria de α-TOS se corroborró en células de carcinoma de hipofaringe al disminuir la secreción de metaloproteasas de matriz 2 y 9 (MMP-2 y MMP-9) e inhibir la migración celular. Estos resultados confirman que las NPs basadas en α-TOS no solo presentan propiedades anticancerígenas, sino también propiedades anti-angiogénicas, por lo que son candidatos prometedores para nuevas terapias contra el cáncer.

Nanopartículas poliméricas para el tratamiento y diagnóstico por imágen del cáncer

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Las nanopartículas poliméricas son excelentes vehículos de fármacos para el tratamiento y el diagnóstico de cáncer. En comparación con otras nanopartículas inorgánicas, los nanovehículos poliméricos presentan notables ventajas en términos de estabilidad, biocompatibilidad, biodegradabilidad, capacidad de adaptación y bajo coste. Las nanopartículas poliméricas pueden además diseñarse para acumularse pasiva o activamente en tejidos tumorales controlando sus propiedades hidrodinámicas o funcionalizando su superficie con moléculas diana.

Adicionalmente, los polímeros que responden a condiciones específicas de los tejidos tumorales como un pH reducido, altos niveles de especies reactivas de oxígeno o enzimas sobreexpresadas pueden utilizarse para desencadenar una liberación controlada y más efectiva de fármacos así como para potenciar el efecto terapéutico de un sistema teranóstico.

Sistemas poliméricos entrecruzantes in situ y composites para regeneración osteocondral

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Los hidrogeles inyectables han demostrado ser una estrategia prometedora para las aplicaciones de ingeniería de tejido óseo y cartílago, debido a su procedimiento de inyección mínimamente invasivo, fácil incorporación de células y moléculas bioactivas, contacto mejorado con los tejidos circundantes y capacidad de combinar defectos con formas irregulares complejas, características de patologías osteoartríticas. Estas propiedades únicas los hacen soportes biológicos muy adecuados para el tratamiento de defectos que de otro modo no serían accesibles sin un procedimiento quirúrgico invasivo. En este capítulo del libro se han resumido los nuevos hidrogeles inyectables apropiados para las aplicaciones de ingeniería de tejidos óseos y cartílagos de los últimos años, que incluyen los materiales más comúnmente utilizados para la preparación, tanto naturales como sintéticos, y sus técnicas de fabricación. El diseño de un hidrogel inyectable adecuado con un tiempo de gelificación adecuado que reúna propiedades bioactivas, biocompatibles, biodegradables y mecánicas perfectas para la reparación clínica del cartílago dañado y del tejido óseo es un desafío de gran interés médico que aún no se ha logrado.

Angiogénesis y neovascularización durante la regeneración osteocondral: Nuevos objetivos terapéuticos

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El control de los diferentes procesos de formación de vasos sanguineos es un punto importante en la regeneración osteocondral. La angiogénesis es un requisito previo para la osteogénesis in vivo, una neovascularización insuficiente del nuevo hueso puede resultar en hipoxia y necrosis celular. sin embargo, la angiogénesis debe evitarse durante el proceso de condrogénesis debido a que la vascularización del cartílago evita su correcta formación. Encontrar un equilibrio entre estos procesos es importante para diseñar un tratamiento de éxito para la regeneración osteocondral. Este capítulo muestra los avances más importantes en el control de los procesos angiogénicos en el tratamiento de enfermedades osteocondrales.

Nanopartículas poliméricas sensibles al pH con propiedades antiinflamatorias y antioxidantes para proteger el efecto ototóxico del cisplatino

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Nanopartículas poliméricas (NP) basadas en copolímeros anfifílicos inteligentes se utilizaron para transportar y liberar de forma controlada dexametasona en el oído interno con el objetivo de proteger contra el efecto ototóxico del cisplatino.
Las NP se basaron en una mezcla de dos fármacos poliméricos de tipo pseudo-bloque obtenidos por polimerización de radicales libres: poli (VI-co-HEI) y poli (VP-co-MVE) o poli (VP-co-MTOS), siendo VI 1-vinilimidazol, VP N-vinilpirrolidona e IBU, MVE y MTOS, los derivados metacrílicos de ibuprofeno, α-tocoferol y succinato de α-tocoferilo, respectivamente.
Las NP se obtuvieron por nanoprecipitación con propiedades hidrodinámicas apropiadas y puntos isoeléctricos que coincidían con el pH del tejido inflamado. Las NP se probaron tanto in vitro (usando células HEI-OC1) como in vivo (usando un modelo murino) con excelentes resultados. Aunque la concentración de dexametasona administrada en las NP es aproximadamente dos órdenes de magnitud menor que el tratamiento convencional para la administración intratimpánica, las NP protegieron del efecto citotóxico de cisplatino cuando la combinación de las propiedades apropiadas en términos de tamaño, potencial zeta, eficiencia de encapsulación y punto isoeléctrico se lograron con éxito. Así pues, esta es la primera vez que se utilizan NP sensibles al pH para proteger la pérdida de audición inducida por cisplatino mediante su administración intratimpánica.

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