Nanopartículas de DEAE-quitosano como material biomimético para el desarrollo de terapias antineumocócicas

El desarrollo de nuevos biomateriales avanzados nos proporcionan nuevas vias para implementar estrategias más efectivas en la lucha contra las infecciones bacterianas. Dentro de este campo uno de los biopolímeros mas utilizados es el quitosano. En el presente artículo derivatizamos nanoparticulas de quitosano con grupos dietilaminoetilo (ChiDENP) con el objetivo de simular los grupos colina presentes en la pared celular neumocócica y de esta forma actuar como ligandos para las proteinas de unión a colina (CBP). En primer lugar hemos evaluado la capacidad del dietilaminoetilo (DEAE) para secuestrar las CBP de la superficie bacteriana. A la vista de los buenos resultados se ha propuesto la encapsulación de la enzima antimicrobiana CPL-711 dentro de las ChiDENP. Estas particulas presentan una buena estabilidad y un perfil de liberación adecuado para el tratamiento antimicrobiano, proporcionando una plataforma prometedora para la liberación controlada de enzimáticos CBP en contextos biológicos.

Actividad antitumoral de nanopartículas cargadas con PHT-427, un nuevo inhibidor de AKT / PDK1, para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello

Actualmente, se requieren nuevos tratamientos para complementar el estándar actual de atención para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). La vía de señalización de la fosfatidilinositol3-quinasa (PI3K) suele estar alterada y activada en el HNSCC. El fármaco PHT-427 es un inhibidor dual  de AKT /PDK1; sin embargo, hasta donde sabemos, no se ha investigado el efecto del inhibidor del PHT-427 sobre HNSCC. Por ello, este estudio tiene como objetivo evaluar el efecto antitumoral de nanopartículas poliméricas cargadas con PHT-427 basadas en succinato de α-tocoferilo (α-TOS). La actividad in vitro del PHT-427 se probó en células escamosas de carcinoma de hipofaringe (FaDu) para medir la viabilidad celular, la expresión del gen PI3KCA / AKT / PDK1 y los niveles de PI3KCA / AKT / PDK1. También, se midieron la apoptosis, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y las especies reactivas de oxígeno (ROS). La presencia del PHT-427 mejora significativamente su actividad antiproliferativa y proapoptótica al inactivar la vía PI3K / AKT / PDK1. Las nanopartículas (NP) suprimen eficazmente la expresión de AKT / PDK1. Además, las NP cargadas con PHT-427 producen altos niveles de estrés oxidativo que inducen la apoptosis. En conclusión, estos resultados son prometedores en el uso de esta nanoformulación como un sistema de administración de PHT-427 para un tratamiento eficaz contra el HNSCC.

Nanopartículas poliméricas cargadas con paclitaxel basadas en el succinato de α-tocoferilo para el tratamiento de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello: modelo in vivo murino

El pronóstico de los pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico (HNSCC) es generalmente pobre. Se requieren nuevos tratamientos para complementar el estándar de atención actual. En particular, el paclitaxel (PTX), un quimioterapéutico eficaz para el HNSCC, tiene efectos secundarios graves. Por ello, se prepararon un sistema de nanoportadores poliméricos para la administración de PTX con el fin de mejorar el tratamiento de HNSCC. Así pues, este estudio tuvo como objetivo evaluar la eficacia antitumoral de nanopartículas poliméricas cargadas con PTX basadas en α-TOS (PTX-NP) administradas por inyección intratumoral directa en un xenoinjerto de tumor de células escamosas de carcinoma de hipofaringe (FaDu) utilizando un modelo de ratón. Las nanopartículas se prepararon  por nanoprecipitación utilizando copolímeros de bloque de polietilenglicol (PEG) y un derivado metacrílico del α-TOS y se cargó eficazmente el PTX en el sistema de administración. El volumen del tumor se midió para evaluar el efecto antitumoral de las PTX-NP. Los mecanismos relativos a procesos de apoptosis, proliferación celular, angiogénesis y estrés oxidativo y nitrosativo se cuantificaron  por Western Blott, con sondas fluorescentes y análisis inmunohistoquímico. Los resultados mostraron que, en comparación con la PTX libre, las PTX-NP exhibieron una eficacia antitumoral mucho mayor, induciendo la apoptosis en un modelo de xenoinjerto de ratón FaDu con un perfil de seguridad además mejorado.

La expresión de Ki-67, EGFR y marcadores de angiogénesis (Factor VIII, CD31 y CD34) fue significativa menor en el grupo de PTX-NP en comparación con otros grupos (p <.05). Además, las PTX-NP inducen oxidativo y estrés nitrosativo en el tejido tumoral. Por todo ello, la administración directa de nanopartículas poliméricas cargadas con PTX en el sitio del tumor resultó ser un tratamiento prometedor para la terapia contra el HNSCC.

Nanopartículas cargadas con naproxeno y recubiertas con ácido hialurónico con la capacidad de atacar selectivamente a las células madre cancerígenas a través de vías independientes de COX

Este trabajo es fruto de una colaboración en el marco del CIBER-BBN entre el Grupo de Biomateriales del ICTP-CSIC, el Grupo de Liberación Controlada y Dirigida de la Fundación para la Investigación del Hospital Val d’Hebron y el Grupo de Validación Funcional e Investigación Preclínica de la Universidad Autónoma de Barcelona.

Varios trabajos han demostrado la relación entre la inflamación crónica, la carcinogénesis y la presencia de células madre cancerígenas (CSC, cancer stem cells). En este trabajo estudiamos si el naproxeno, un antiinflamatorio no esteroideo, podría reducir la progresión y diseminación de tumores metastásicos de difícil tratamiento, si se vehiculiza específicamente a las CSC. Para ello se sintetizaron nanopartículas (NPs) catiónicas que incorporaban naproxeno en su estructura y se recubrieron con ácido hialurónico (HA) mediante interacción electrostática. Se realizó una completa caracterización físico-química y biológica de las NPs empleando células cancerígenas, macrófagos y células endoteliales. Nuestros resultados demostraron que el recubrimiento con HA proporciona un mejor control de la liberación del fármaco y mejoraba la hemocompatibilidad de las NPs, además de inducir una mayor acumulación en la subpoblación CSC de células de cáncer de mama MCF-7. Además, las NPs inducen la apoptosis de MCF-7 reduciendo la viabilidad de las células en mayor proporción que la misma concentración de naproxeno libre. Las NPs también reducen la migración celular de las células cancerígenas objeto de estudio. Este incremento de la actividad anticancerígena de las NPs podría estar relacionado con la inducción de la apoptosis mediante alteraciones de la vía GSK-3b COX-independiente.

Todo ello sugiere que las NPs descritas tienen el potencial de mejorar el tratamiento del cáncer de mama avanzado por el aumento del efecto antiproliferativo del naproxeno en la subpoblación CSC.

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Técnicas de caracterización de vehículos antioxidantes en base emulsión con aplicaciones biomédicas

Los vehículos antioxidantes en base emulsión son ampliamente utilizados en las industrias alimentaria y farmacéutica. Tras el diseño y síntesis de un determinado sistema con estas propiedades, es esencial caracterizarlo fisicoquímicamente para comprobar que cumple con todos los requerimientos necesarios para la aplicación para la que fue diseñado. En este sentido, conocer los principios básicos de las técnicas de caracterización y los métodos para evaluar el diseño y la funcionalidad de estos sistemas de encapsulación es crucial. En este capítulo, se presentan las técnicas de caracterización principales necesarias para evaluar los vehículos antioxidantes en base emulsión que se emplean con fines biomédicos. En él se incluye una amplia variedad de técnicas necesarias para evaluar ambas fases de la emulsión (tanto la continua como la dispersa), desde su estabilidad, reología, citotoxicidad o esterilización de la emulsión completa, hasta el estudio específico de propiedades como la morfología, la estructura o el tamaño de la fase dispersa. En concreto, se ha puesto especial énfasis en la actividad antioxidante de estos vehículos, siendo la propiedad más destacada en este ejemplo concreto.

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Pontes-Quero, G. M. et al. Characterization Techniques for Emulsion-Based Antioxidant Carriers with Biomedical Applications. in Emulsion‐based Encapsulation of Antioxidants: Design and Performance (ed. Aboudzadeh, M. A.) 423–462 (Springer International Publishing, 2020). doi:10.1007/978-3-030-62052-3_12. Cite

Modulación de mediadores inflamatorios por nanopartículas poliméricas cargadas con fármacos anti-inflamatorios

Los tratamientos de primera línea de la osteoartritis se basan en fármacos anti-inflamatorios, siendo los más usados los anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs), los inhibidores específicos de COX-2 y los corticoides. La mayoría de ellos presenta citotoxicidad y una baja biodisponibilidad en condiciones fisiológicas, haciendo necesaria la administración de altas concentraciones que provocan diferentes efectos secundarios. El objetivo de este trabajo ha sido encapsular tres anti-inflamatorios hidrofóbicos de diferentes naturalezas (celecoxib, tenoxicam y dexametasona) en nanopartículas poliméricas con potencial aplicación en osteoartritis. Las nanopartículas presentan tamaños entre 110 y 130 nm, con cargas neutras (entre -1 y -5 mV). La eficiencia de encapsulación demostró ser altamente dependiente del fármaco encapsulado y de su solubilidad en agua, obteniendo los mayores valores para el celecoxib (39-72%) seguido del tenoxicam (20-24%) y de la dexametasona (14-26%). La nanoencapsulación redujo la citotoxicidad del celecoxib y la dexametasona en condrocitos articulares humanos y macrófagos murinos RAW264.7. Además, los tres sistemas cargados mostraron ser no citotóxicos en un amplio rango de concentraciones. Las nanopartículas cargadas con celecoxib y dexametasona redujeron la liberación de diferentes factores inflamatorios (NO, TNF-α, IL-1β, IL-6, PGE2 y IL-10) en RAW264.7 estimulada con LPS. Las nanopartículas cargadas con tenoxicam redujeron la producción de NO y PGE2 , aunque se observó una sobreexpresión de las IL-1β, IL-6 e IL-10. Finalmente, todas las nanopartículas demostraron ser biocompatibles en un modelo de rata mediante inyección subcutánea. Estos descubrimientos sugieren que estas nanopartículas cargadas pueden ser candidatas para el tratamiento de procesos inflamatorios relacionados con la osteoartritis debido a su demostrada actividad in vitro como reguladores de la producción de mediadores inflamatorios.

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Pontes-Quero, G. M., Benito-Garzón, L., Pérez Cano, J., Aguilar, M. R. & Vázquez-Lasa, B. Modulation of Inflammatory Mediators by Polymeric Nanoparticles Loaded with Anti-Inflammatory Drugs. Pharmaceutics 13, 290 (2021). Cite

Gloria Pontes, científicas que inspiran

Nuestra estudiante de Doctorado Gloria Pontes Quero ha sido nombrada «Científica que inspiran» por el Centro de Investigación Biomédica en Red.

Con 26 años, Gloria Pontes es graduada en Ingeniería Biomédica con máster en Ingeniería de Materiales y actualmente terminando un Doctorado Industrial en Biomateriales.

Forma parte del grupo de Biomateriales del Instituto de Ciencia y Tecnología de Polímeros (ICTP-CSIC) y del CIBER-BBN.

Su investigación se basa en el desarrollo de sistemas inyectables poliméricos para el tratamiento de la osteoartritis, utilizando polímeros biocompatibles como el ácido hialurónico. Además, desarrolla sistemas de liberación de fármacos como nanopartículas que encapsulan anti-inflamatorios. Ha participado en varios concursos de divulgación científica como son el #QueSigaLaCiencia organizado por el CIBER o el concurso #YoInvestigoYoSoyCSIC en la primera convocatoria (2019) en la que fue una de las diez ganadoras.  

https://www.ciberisciii.es/comunicacion/cultura-cientifica/cientificas-que-inspiran?page=1

Derivados de la vitamina B9 como vehículos de cationes divalentes para aplicaciones en regeneración musculoesquelética: síntesis, caracterización y evaluación biológica.

El desarrollo de nuevos fármacos para regeneración musculoesquelética ha atraído mucho la atención de los científicos en las últimas décadas. En este trabajo, presentamos 3 nuevos derivados de la vitamina B9 (ácido fólico) que portan en su estructura cationes divalentes (ZnFO, MgFO and MnFO), aportando su mecanismo de síntesis y su caracterización fisicoquímica. Además, hemos puesto un fuerte énfasis en la evaluación de sus propiedades biológicas (junto con nuestro anteriormente descrito SrFO) en cultivos de células mesenquimales humanas (hMSCs). En todos los casos se obtuvieron derivados puros (MFOs) y altos rendimientos, y todos presentaron un modo de coordinación bidentado entre el metal y el anión folato, con una estequiometría 1:1. Además, se demostró que una dosis no citotóxica de todos los MFOs (50 mg/mL) era capaz de modular por sí solo los perfiles de mRNA hacia fenotipos osteogénicos o fibrocartilaginosos en condiciones basales. Por otro lado, el ZnFO incrementó la actividad de la fosfatasa alcalina en cultivos de hMSCs en condiciones basales, mientras que tanto el ZnFO como el MnFO aumentaron el grado de mineralización de la matriz en condiciones osteoinductivas. En conjunto, hemos demostrado la bioactividad de estos nuevos compuestos y su idoneidad para ser utilizados en el futuro en estudios in vivo en aplicaciones de regeneración musculoesquelética.

Polímeros bio-basados antibacterianos para aplicaciones en regeneración cráneo-maxilofacial

La estructura cráneo-maxilofacial es una región de particular interés en el campo de la medicina regenerativa, tanto por su complejidad anatómica como por las numerosas afecciones que puede llegar a presentar. De hecho, es esta complejidad anatómica la que hace posible la coexistencia de variados ecosistemas microbianos en la cavidad oral y en la región maxilofacial, lo que contribuye a un mayor riesgo de sufrir infecciones bacterianas. En este sentido, se vienen utilizando diferentes materiales para su aplicación en este campo. Estos materiales se pueden extraer a partir de fuentes naturales renovables o de rutas sintéticas para dotarlos de unas propiedades mecánicas concretas, biocompatibilidad o actividad antimicrobiana. De este modo, en esta revisión bibliográfica, nos hemos centrado en los polímeros bio-basados que, por su propia naturaleza, por modificaciones químicas de su estructura, o por su combinación con otros elementos, aportan tanto una actividad antibacteriana significativa como las condiciones idóneas para la regeneración del tejido cráneo-maxilofacial. Este acercamiento nunca había sido cubierto, por lo que hemos dispuesto el contenido del artículo atendiendo al material resultante y a su correspondiente aplicación. De este modo, en el artículo se abarcan membranas de regeneración ósea guiada, cementos óseos y dispositivos y andamios para regeneración de los tejidos maxilofaciales blandos y duros, incluyendo andamios híbridos, implantes dentales, hidrogeles y composites.

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Martín-del-Campo, M., Fernández-Villa, D., Cabrera-Rueda, G. & Rojo, L. Antibacterial Bio-Based Polymers for Cranio-Maxillofacial Regeneration Applications. Applied Sciences 10, 8371 (2020). Cite

Nanopartículas poliméricas anfifílicas que encapsulan curcumina: estudios antioxidantes, anti-inflamatorios y de biocompatibilidad

El estrés oxidativo y la inflamación son dos procesos relacionados y comunes a muchas enfermedades. La curcumina es un compuesto natural con propiedades antioxidantes y anti-inflamatorias, entre otras, que se está utilizando recientemente como un producto natural alternativo a los medicamentos tradicionales. Sin embargo, su naturaleza hidrófoba compromete su solubilidad en fluidos fisiológicos y su tiempo de circulación y también presenta problemas de citotoxicidad en su forma libre, limitando el rango de concentraciones a utilizar. Para superar estos inconvenientes y aprovechar los beneficios de la nanotecnología, el objetivo de este trabajo es el desarrollo de nanopartículas poliméricas cargadas con curcumina que puedan proporcionar una liberación controlada del fármaco para su aplicación en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo y la inflamación. Específicamente, el vehículo es un terpolímero bioactivo basado en un metacrilato del α-tocoferol, 1-vinil-2-pirrolidona y N-vinilcaprolactama. Las nanopartículas se obtuvieron por nanoprecipitación y se caracterizaron en términos de tamaño, morfología, estabilidad, eficiencia de encapsulación y liberación del fármaco. Se realizaron ensayos celulares in vitro en condrocitos articulares humanos y macrófagos RAW 264.7 de ratón, para evaluar la citotoxicidad, la internalización celular y las propiedades antioxidantes y anti-inflamatorias de las nanopartículas. La actividad captadora de radicales de los sistemas se confirmó mediante el ensayo DPPH y la cuantificación de las especies reactivas de oxígeno celulares. El potencial anti-inflamatorio de estos sistemas se demostró mediante la reducción de diferentes factores pro-inflamatorios como las quimioquinas IL-8, MCP y MIP en condrocitos; y el óxido nítrico, IL-6, TNF-α y MCP-1, entre otros, en RAW 264.7. Finalmente, se confirmó la biocompatibilidad in vivo en un modelo de rata inyectando subcutáneamente las  nanopartículas. La reducción de la toxicidad de la curcumina libre y las propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y de biocompatibilidad  abren la puerta a una investigación in vitro e in vivo más profunda sobre estas nanopartículas poliméricas cargadas con curcumina para tratar enfermedades basadas en el estrés oxidativo y la inflamación.

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Pontes-Quero, G. M., Benito-Garzón, L., Pérez Cano, J., Aguilar, M. R. & Vázquez-Lasa, B. Amphiphilic polymeric nanoparticles encapsulating curcumin: Antioxidant, anti-inflammatory and biocompatibility studies. Materials Science and Engineering: C 121, 111793 (2021). Cite
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