Matrices nanofibrosas de ε-polycaprolactona que contienen nano-hidroxiapatita y extracto de Humulus lupulus L.: Caracterización fisicoquímica y biológica para aplicaciones orales

Los defectos óseos orales ocurren como resultado de traumatismos, cáncer, infecciones, enfermedades periodontales y caries. Los injertos autógenos y alógenos son el estándar de oro utilizados para tratar y regenerar segmentos óseos dañados o defectuosos. Sin embargo, estos materiales no poseen las propiedades antimicrobianas necesarias para inhibir la invasión de los numerosos patógenos perjudiciales presentes en la microbiota oral. En el presente estudio, poli(ε-caprolactona) (PCL), nano-hidroxiapatita (nHAp) y un extracto comercial de Humulus lupulus L. (lúpulo) fueron electrohilados en matrices poliméricas para evaluar su potencial para la liberación de fármacos y la regeneración ósea. Las matrices fabricadas fueron analizadas mediante microscopía electrónica de barrido (SEM), análisis de tracción, análisis termogravimétrico (TGA), ensayo FTIR y degradación hidrolítica in vitro. Las propiedades antimicrobianas fueron evaluadas contra los patógenos orales Streptococcus mutans, Porphyromonas gingivalis y Aggregatibacter actinomycetemcomitans. La citocompatibilidad fue demostrada utilizando el ensayo MTT. El análisis SEM estableció la presencia de matrices nanoestructuradas en una red tridimensional interconectada. La presente investigación proporciona nueva información sobre la interacción de compuestos naturales con biomateriales cerámicos y poliméricos. El extracto de lúpulo y otros agentes medicinales naturales o sintéticos pueden ser cargados eficazmente en las fibras de PCL y tienen el potencial de ser utilizados en aplicaciones orales.

Nuevos conocimientos sobre las rutas antioxidantes y propiedades osteogénicas in vitro de los compuestos fitato de Sr/Zn

Los compuestos de fitato de Sr/Zn han mostrado interés en la ciencia de los biomateriales, concretamente en implantología dental, debido a sus efectos antimicrobianos frente al Streptococcus mutans y a su capacidad para formar recubrimientos bioactivos. El ácido fítico es un compuesto quelante natural que presenta propiedades antioxidantes y osteogénicas que pueden desempeñar un papel importante en los procesos de remodelación ósea afectados por entornos de estrés oxidativo, como los producidos durante las infecciones. La aplicación de moléculas no proteicas de señalización celular que regulen tanto la homeostasis ósea como la de ROS es una estrategia prometedora para la regeneración de tejidos óseos afectados por procesos de estrés oxidativo. En este contexto, el ácido fítico (PA) surge como una excelente opción ya que sus propiedades antioxidantes y osteogénicas pueden desempeñar un papel importante en los procesos de remodelación ósea. En este estudio, exploramos las propiedades antioxidantes y osteogénicas de dos complejos metálicos de PA con cationes bioactivos, Sr2+ (SrPhy) y Zn2+ (ZnPhy), destacando el efecto de los cationes divalentes anclados a las moléculas de fitato y su capacidad para modular las propiedades del PA. Se analizaron las características in vitro de los complejos y se compararon con las de su precursor PA. El método de ferrozina/FeCl2 indicó que SrPhy presentaba una afinidad por iones ferrosos más notable que ZnPhy, mientras que la actividad antioxidante demostrada mediante un ensayo DPPH mostró que sólo ZnPhy reducía el contenido de radicales libres. Asimismo, el potencial antioxidante se evaluó con cultivos celulares RAW264.7. Un ensayo de ROS indicó de nuevo que ZnPhy fue el único que redujo el contenido de ROS (20%), mientras que todos los compuestos de fitato inhibieron la peroxidación lipídica siguiendo el orden decreciente de PA > SrPhy > ZnPhy. La evaluación in vitro de la capacidad osteogénica del fitato se realizó utilizando células hMSC. Los resultados mostraron propiedades adaptadas relacionadas con el catión unido en cada complejo. ZnPhy sobreexpresó la actividad ALP a los 3 y 14 días, y SrPhy aumentó significativamente la deposición de calcio a los 21 días. Este estudio demostró que los fitatos de Sr/Zn mantenían las propiedades antioxidantes y osteogénicas del PA y pueden utilizarse en terapias regenerativas óseas que implican entornos oxidativos, como recubrimientos de implantes y tejidos periodontales infectados.

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Asensio, G., Martín-del-Campo, M., Ramírez, R. A., Rojo, L. & Vázquez-Lasa, B. New Insights into the In Vitro Antioxidant Routes and Osteogenic Properties of Sr/Zn Phytate Compounds. Pharmaceutics 15, 339 (2023). Download

Monocapas autoensambladas a base de fitato de estroncio/zinc sobre superficies de titanio mejoran la osteogénesis y el rendimiento antibacteriano in vitro

La acumulación de bacterias sobre las superficies de los implantes sigue siendo la primera causa de fracaso, y el desarrollo de superficies antimicrobianas constituye una primera línea en la investigación. Además, la durabilidad y el rendimiento mecánico de los implantes, en especial en el área dental, vienen determinados principalmente por su capacidad de osteointegración en el hueso maxilofacial y la aparición de infecciones. En consecuencia, la osteointegración de los implantes y la profilaxis de infecciones siguen siendo grandes retos a alcanzar por lo que se está desarrollando una gran investigación en la producción de superficies bioactivas para conseguir mejoras en estos aspectos. En este trabajo proponemos la funcionalización de superficies de titanio (Ti Cp) con monocapas autoensambladas (SAMs) de compuestos organofosforados bioactivos: ácido fítico (Ti-PA) y sus derivados metálicos de fitato con Sr2+ y/o Zn2+ (Ti-SrPhy, Ti-ZnPhy y Ti-SrPhy/ZnPhy) que mostraron propiedades osteogénicas, antimicrobianas y antioxidantes in vitro en un trabajo previo. Así, los compuestos de fitato se anclan químicamente sobre discos de Ti mediante un sencillo procedimiento consistente en una reacción de condensación promovida por tratamiento térmico. Las espectroscopias EDS y XPS confirman la obtención de las superficies modificadas y se exploran las propiedades topográficas y la mojabilidad analizadas por SEM, AFM, perfilometría y medidas del ángulo de contacto, respectivamente. Además, las SAMs de fitato no liberan ningún compuesto citotóxico tras 14 días y estimulan la adhesión y proliferación in vitro de células de osteoblastos humanos tras 14 días de cultivo. La capacidad osteogénica de las superficies modificadas, evaluada mediante la cuantificación de la actividad ALP y el grado de mineralización de la matriz, muestra una mejora significativa con respecto a las superficies no modificadas. Además, se evalúa la actividad antimicrobiana de las superficies modificadas con fitato frente a cultivos de Streptococcus mutans. El recuento de células viables y la cuantificación del biofilm producido se reducen significativamente en todos los grupos de phytate-SAMs (p < 0,001). Los estudios de integridad de la membrana celular mediante tinción LIVE/DEAD e imágenes SEM confirman una menor viabilidad de las bacterias adheridas cuando se ensayan superficies a base de fitato, debido a una alteración de la función y permeabilidad de la membrana celular. Por lo tanto, las SAM a base de fitato presentan características in vitro adecuadas que sugieren su prometedor potencial como recubrimientos bioactivos de implantes dentales.

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Asensio, G. et al. Strontium/zinc phytate-based self-assembled monolayers on titanium surfaces enhance osteogenesis and antibacterial performance in vitro. Applied Surface Science 620, 156818 (2023).

Estudio de complejos de fitato de Sr/Zn: propiedades estructurales y efectos sinérgicos antimicrobianos contra Streptococcus mutans

El ácido fítico es un abundante componente natural de las plantas que presenta una versatilidad de aplicaciones beneficiadas por su estructura química, destacando su uso como aditivo alimentario, de embalaje y dental por sus propiedades antimicrobianas. La capacidad del ácido fítico para quelar iones también está bien establecida y se ha descrito la formación y propiedades termodinámicas de diferentes complejos metálicos. Sin embargo, todavía se requieren estudios de de estos compuestos en términos de química y características biológicas para ampliar el ámbito de aplicación de los complejos de ácido fítico. El objetivo principal de este trabajo es profundizar en el conocimiento de la química de los complejos metálicos bioactivos y su actividad bactericida, para ampliar su aplicación en la ciencia de los biomateriales, concretamente en la implantología oral. Así, en este trabajo se presenta la síntesis y evaluación estructural de dos complejos metálicos de fitato portadores de los cationes bioactivos Zn2+ y Sr2+ (ZnPhy y SrPhy respectivamente), junto con estudios sobre las propiedades biológicas sinérgicas entre el ácido fítico y los cationes. Los fitatos metálicos se sintetizaron en estado sólido mediante una reacción hidrotermal que dio lugar a compuestos sólidos puros de alto rendimiento. Sus fórmulas moleculares fueron C6H12024P6Sr4-5H2O y C6H12024P6Zn6-6H2O, determinadas por ICP y HRES-TGA. El enlace de coordinación metálico de los complejos sólidos se analizó además por EDS, Raman, ATR-FTIR y espectroscopias 13C y 31P-NMR de sólidos. Asimismo, se evaluó la capacidad in vitro de los compuestos de fitato para inhibir la producción de biofilm de cultivos de Streptococcus mutans. Los resultados indican que todos los compuestos redujeron significativamente la formación de biofilm (ácido fítico < SrPhy < ZnPhy), y ZnPhy incluso mostró diferencias notables con respecto a ácido fítico y SrPhy. El análisis de las propiedades antimicrobianas muestra las primeras pistas de los posibles efectos sinérgicos creados entre el ácido fítico y el catión correspondiente en diferentes procesos metabólicos celulares. En general, los resultados de este trabajo pueden contribuir a ampliar las aplicaciones de estos complejos metálicos bioactivos en los campos biotecnológico y biomédico, y pueden ser considerados para la fabricación de sistemas de recubrimiento antiplaca en el campo de la odontología.

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Asensio, G. et al. A study on Sr/Zn phytate complexes: structural properties and antimicrobial synergistic effects against Streptococcus mutans. Sci Rep 12, 20177 (2022). Download
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Nanopartículas de DEAE-quitosano como material biomimético para el desarrollo de terapias antineumocócicas

El desarrollo de nuevos biomateriales avanzados nos proporcionan nuevas vias para implementar estrategias más efectivas en la lucha contra las infecciones bacterianas. Dentro de este campo uno de los biopolímeros mas utilizados es el quitosano. En el presente artículo derivatizamos nanoparticulas de quitosano con grupos dietilaminoetilo (ChiDENP) con el objetivo de simular los grupos colina presentes en la pared celular neumocócica y de esta forma actuar como ligandos para las proteinas de unión a colina (CBP). En primer lugar hemos evaluado la capacidad del dietilaminoetilo (DEAE) para secuestrar las CBP de la superficie bacteriana. A la vista de los buenos resultados se ha propuesto la encapsulación de la enzima antimicrobiana CPL-711 dentro de las ChiDENP. Estas particulas presentan una buena estabilidad y un perfil de liberación adecuado para el tratamiento antimicrobiano, proporcionando una plataforma prometedora para la liberación controlada de enzimáticos CBP en contextos biológicos.

Actividad antitumoral de nanopartículas cargadas con PHT-427, un nuevo inhibidor de AKT / PDK1, para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello

Actualmente, se requieren nuevos tratamientos para complementar el estándar actual de atención para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). La vía de señalización de la fosfatidilinositol3-quinasa (PI3K) suele estar alterada y activada en el HNSCC. El fármaco PHT-427 es un inhibidor dual  de AKT /PDK1; sin embargo, hasta donde sabemos, no se ha investigado el efecto del inhibidor del PHT-427 sobre HNSCC. Por ello, este estudio tiene como objetivo evaluar el efecto antitumoral de nanopartículas poliméricas cargadas con PHT-427 basadas en succinato de α-tocoferilo (α-TOS). La actividad in vitro del PHT-427 se probó en células escamosas de carcinoma de hipofaringe (FaDu) para medir la viabilidad celular, la expresión del gen PI3KCA / AKT / PDK1 y los niveles de PI3KCA / AKT / PDK1. También, se midieron la apoptosis, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y las especies reactivas de oxígeno (ROS). La presencia del PHT-427 mejora significativamente su actividad antiproliferativa y proapoptótica al inactivar la vía PI3K / AKT / PDK1. Las nanopartículas (NP) suprimen eficazmente la expresión de AKT / PDK1. Además, las NP cargadas con PHT-427 producen altos niveles de estrés oxidativo que inducen la apoptosis. En conclusión, estos resultados son prometedores en el uso de esta nanoformulación como un sistema de administración de PHT-427 para un tratamiento eficaz contra el HNSCC.

Nanopartículas poliméricas cargadas con paclitaxel basadas en el succinato de α-tocoferilo para el tratamiento de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello: modelo in vivo murino

El pronóstico de los pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico (HNSCC) es generalmente pobre. Se requieren nuevos tratamientos para complementar el estándar de atención actual. En particular, el paclitaxel (PTX), un quimioterapéutico eficaz para el HNSCC, tiene efectos secundarios graves. Por ello, se prepararon un sistema de nanoportadores poliméricos para la administración de PTX con el fin de mejorar el tratamiento de HNSCC. Así pues, este estudio tuvo como objetivo evaluar la eficacia antitumoral de nanopartículas poliméricas cargadas con PTX basadas en α-TOS (PTX-NP) administradas por inyección intratumoral directa en un xenoinjerto de tumor de células escamosas de carcinoma de hipofaringe (FaDu) utilizando un modelo de ratón. Las nanopartículas se prepararon  por nanoprecipitación utilizando copolímeros de bloque de polietilenglicol (PEG) y un derivado metacrílico del α-TOS y se cargó eficazmente el PTX en el sistema de administración. El volumen del tumor se midió para evaluar el efecto antitumoral de las PTX-NP. Los mecanismos relativos a procesos de apoptosis, proliferación celular, angiogénesis y estrés oxidativo y nitrosativo se cuantificaron  por Western Blott, con sondas fluorescentes y análisis inmunohistoquímico. Los resultados mostraron que, en comparación con la PTX libre, las PTX-NP exhibieron una eficacia antitumoral mucho mayor, induciendo la apoptosis en un modelo de xenoinjerto de ratón FaDu con un perfil de seguridad además mejorado.

La expresión de Ki-67, EGFR y marcadores de angiogénesis (Factor VIII, CD31 y CD34) fue significativa menor en el grupo de PTX-NP en comparación con otros grupos (p <.05). Además, las PTX-NP inducen oxidativo y estrés nitrosativo en el tejido tumoral. Por todo ello, la administración directa de nanopartículas poliméricas cargadas con PTX en el sitio del tumor resultó ser un tratamiento prometedor para la terapia contra el HNSCC.

Nanopartículas cargadas con naproxeno y recubiertas con ácido hialurónico con la capacidad de atacar selectivamente a las células madre cancerígenas a través de vías independientes de COX

Este trabajo es fruto de una colaboración en el marco del CIBER-BBN entre el Grupo de Biomateriales del ICTP-CSIC, el Grupo de Liberación Controlada y Dirigida de la Fundación para la Investigación del Hospital Val d’Hebron y el Grupo de Validación Funcional e Investigación Preclínica de la Universidad Autónoma de Barcelona.

Varios trabajos han demostrado la relación entre la inflamación crónica, la carcinogénesis y la presencia de células madre cancerígenas (CSC, cancer stem cells). En este trabajo estudiamos si el naproxeno, un antiinflamatorio no esteroideo, podría reducir la progresión y diseminación de tumores metastásicos de difícil tratamiento, si se vehiculiza específicamente a las CSC. Para ello se sintetizaron nanopartículas (NPs) catiónicas que incorporaban naproxeno en su estructura y se recubrieron con ácido hialurónico (HA) mediante interacción electrostática. Se realizó una completa caracterización físico-química y biológica de las NPs empleando células cancerígenas, macrófagos y células endoteliales. Nuestros resultados demostraron que el recubrimiento con HA proporciona un mejor control de la liberación del fármaco y mejoraba la hemocompatibilidad de las NPs, además de inducir una mayor acumulación en la subpoblación CSC de células de cáncer de mama MCF-7. Además, las NPs inducen la apoptosis de MCF-7 reduciendo la viabilidad de las células en mayor proporción que la misma concentración de naproxeno libre. Las NPs también reducen la migración celular de las células cancerígenas objeto de estudio. Este incremento de la actividad anticancerígena de las NPs podría estar relacionado con la inducción de la apoptosis mediante alteraciones de la vía GSK-3b COX-independiente.

Todo ello sugiere que las NPs descritas tienen el potencial de mejorar el tratamiento del cáncer de mama avanzado por el aumento del efecto antiproliferativo del naproxeno en la subpoblación CSC.

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Técnicas de caracterización de vehículos antioxidantes en base emulsión con aplicaciones biomédicas

Los vehículos antioxidantes en base emulsión son ampliamente utilizados en las industrias alimentaria y farmacéutica. Tras el diseño y síntesis de un determinado sistema con estas propiedades, es esencial caracterizarlo fisicoquímicamente para comprobar que cumple con todos los requerimientos necesarios para la aplicación para la que fue diseñado. En este sentido, conocer los principios básicos de las técnicas de caracterización y los métodos para evaluar el diseño y la funcionalidad de estos sistemas de encapsulación es crucial. En este capítulo, se presentan las técnicas de caracterización principales necesarias para evaluar los vehículos antioxidantes en base emulsión que se emplean con fines biomédicos. En él se incluye una amplia variedad de técnicas necesarias para evaluar ambas fases de la emulsión (tanto la continua como la dispersa), desde su estabilidad, reología, citotoxicidad o esterilización de la emulsión completa, hasta el estudio específico de propiedades como la morfología, la estructura o el tamaño de la fase dispersa. En concreto, se ha puesto especial énfasis en la actividad antioxidante de estos vehículos, siendo la propiedad más destacada en este ejemplo concreto.

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Pontes-Quero, G. M. et al. Characterization Techniques for Emulsion-Based Antioxidant Carriers with Biomedical Applications. in Emulsion‐based Encapsulation of Antioxidants: Design and Performance (ed. Aboudzadeh, M. A.) 423–462 (Springer International Publishing, Cham, 2020). doi:10.1007/978-3-030-62052-3_12. Cite

Modulación de mediadores inflamatorios por nanopartículas poliméricas cargadas con fármacos anti-inflamatorios

Los tratamientos de primera línea de la osteoartritis se basan en fármacos anti-inflamatorios, siendo los más usados los anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs), los inhibidores específicos de COX-2 y los corticoides. La mayoría de ellos presenta citotoxicidad y una baja biodisponibilidad en condiciones fisiológicas, haciendo necesaria la administración de altas concentraciones que provocan diferentes efectos secundarios. El objetivo de este trabajo ha sido encapsular tres anti-inflamatorios hidrofóbicos de diferentes naturalezas (celecoxib, tenoxicam y dexametasona) en nanopartículas poliméricas con potencial aplicación en osteoartritis. Las nanopartículas presentan tamaños entre 110 y 130 nm, con cargas neutras (entre -1 y -5 mV). La eficiencia de encapsulación demostró ser altamente dependiente del fármaco encapsulado y de su solubilidad en agua, obteniendo los mayores valores para el celecoxib (39-72%) seguido del tenoxicam (20-24%) y de la dexametasona (14-26%). La nanoencapsulación redujo la citotoxicidad del celecoxib y la dexametasona en condrocitos articulares humanos y macrófagos murinos RAW264.7. Además, los tres sistemas cargados mostraron ser no citotóxicos en un amplio rango de concentraciones. Las nanopartículas cargadas con celecoxib y dexametasona redujeron la liberación de diferentes factores inflamatorios (NO, TNF-α, IL-1β, IL-6, PGE2 y IL-10) en RAW264.7 estimulada con LPS. Las nanopartículas cargadas con tenoxicam redujeron la producción de NO y PGE2 , aunque se observó una sobreexpresión de las IL-1β, IL-6 e IL-10. Finalmente, todas las nanopartículas demostraron ser biocompatibles en un modelo de rata mediante inyección subcutánea. Estos descubrimientos sugieren que estas nanopartículas cargadas pueden ser candidatas para el tratamiento de procesos inflamatorios relacionados con la osteoartritis debido a su demostrada actividad in vitro como reguladores de la producción de mediadores inflamatorios.

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Pontes-Quero, G. M., Benito-Garzón, L., Pérez Cano, J., Aguilar, M. R. & Vázquez-Lasa, B. Modulation of Inflammatory Mediators by Polymeric Nanoparticles Loaded with Anti-Inflammatory Drugs. Pharmaceutics 13, 290 (2021). Cite
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