Nanopartículas poliméricas cargadas con paclitaxel basadas en el succinato de α-tocoferilo para el tratamiento de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello: modelo in vivo murino

El pronóstico de los pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico (HNSCC) es generalmente pobre. Se requieren nuevos tratamientos para complementar el estándar de atención actual. En particular, el paclitaxel (PTX), un quimioterapéutico eficaz para el HNSCC, tiene efectos secundarios graves. Por ello, se prepararon un sistema de nanoportadores poliméricos para la administración de PTX con el fin de mejorar el tratamiento de HNSCC. Así pues, este estudio tuvo como objetivo evaluar la eficacia antitumoral de nanopartículas poliméricas cargadas con PTX basadas en α-TOS (PTX-NP) administradas por inyección intratumoral directa en un xenoinjerto de tumor de células escamosas de carcinoma de hipofaringe (FaDu) utilizando un modelo de ratón. Las nanopartículas se prepararon  por nanoprecipitación utilizando copolímeros de bloque de polietilenglicol (PEG) y un derivado metacrílico del α-TOS y se cargó eficazmente el PTX en el sistema de administración. El volumen del tumor se midió para evaluar el efecto antitumoral de las PTX-NP. Los mecanismos relativos a procesos de apoptosis, proliferación celular, angiogénesis y estrés oxidativo y nitrosativo se cuantificaron  por Western Blott, con sondas fluorescentes y análisis inmunohistoquímico. Los resultados mostraron que, en comparación con la PTX libre, las PTX-NP exhibieron una eficacia antitumoral mucho mayor, induciendo la apoptosis en un modelo de xenoinjerto de ratón FaDu con un perfil de seguridad además mejorado.

La expresión de Ki-67, EGFR y marcadores de angiogénesis (Factor VIII, CD31 y CD34) fue significativa menor en el grupo de PTX-NP en comparación con otros grupos (p <.05). Además, las PTX-NP inducen oxidativo y estrés nitrosativo en el tejido tumoral. Por todo ello, la administración directa de nanopartículas poliméricas cargadas con PTX en el sitio del tumor resultó ser un tratamiento prometedor para la terapia contra el HNSCC.

Nanopartículas cargadas con naproxeno y recubiertas con ácido hialurónico con la capacidad de atacar selectivamente a las células madre cancerígenas a través de vías independientes de COX

Este trabajo es fruto de una colaboración en el marco del CIBER-BBN entre el Grupo de Biomateriales del ICTP-CSIC, el Grupo de Liberación Controlada y Dirigida de la Fundación para la Investigación del Hospital Val d’Hebron y el Grupo de Validación Funcional e Investigación Preclínica de la Universidad Autónoma de Barcelona.

Varios trabajos han demostrado la relación entre la inflamación crónica, la carcinogénesis y la presencia de células madre cancerígenas (CSC, cancer stem cells). En este trabajo estudiamos si el naproxeno, un antiinflamatorio no esteroideo, podría reducir la progresión y diseminación de tumores metastásicos de difícil tratamiento, si se vehiculiza específicamente a las CSC. Para ello se sintetizaron nanopartículas (NPs) catiónicas que incorporaban naproxeno en su estructura y se recubrieron con ácido hialurónico (HA) mediante interacción electrostática. Se realizó una completa caracterización físico-química y biológica de las NPs empleando células cancerígenas, macrófagos y células endoteliales. Nuestros resultados demostraron que el recubrimiento con HA proporciona un mejor control de la liberación del fármaco y mejoraba la hemocompatibilidad de las NPs, además de inducir una mayor acumulación en la subpoblación CSC de células de cáncer de mama MCF-7. Además, las NPs inducen la apoptosis de MCF-7 reduciendo la viabilidad de las células en mayor proporción que la misma concentración de naproxeno libre. Las NPs también reducen la migración celular de las células cancerígenas objeto de estudio. Este incremento de la actividad anticancerígena de las NPs podría estar relacionado con la inducción de la apoptosis mediante alteraciones de la vía GSK-3b COX-independiente.

Todo ello sugiere que las NPs descritas tienen el potencial de mejorar el tratamiento del cáncer de mama avanzado por el aumento del efecto antiproliferativo del naproxeno en la subpoblación CSC.

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Técnicas de caracterización de vehículos antioxidantes en base emulsión con aplicaciones biomédicas

Los vehículos antioxidantes en base emulsión son ampliamente utilizados en las industrias alimentaria y farmacéutica. Tras el diseño y síntesis de un determinado sistema con estas propiedades, es esencial caracterizarlo fisicoquímicamente para comprobar que cumple con todos los requerimientos necesarios para la aplicación para la que fue diseñado. En este sentido, conocer los principios básicos de las técnicas de caracterización y los métodos para evaluar el diseño y la funcionalidad de estos sistemas de encapsulación es crucial. En este capítulo, se presentan las técnicas de caracterización principales necesarias para evaluar los vehículos antioxidantes en base emulsión que se emplean con fines biomédicos. En él se incluye una amplia variedad de técnicas necesarias para evaluar ambas fases de la emulsión (tanto la continua como la dispersa), desde su estabilidad, reología, citotoxicidad o esterilización de la emulsión completa, hasta el estudio específico de propiedades como la morfología, la estructura o el tamaño de la fase dispersa. En concreto, se ha puesto especial énfasis en la actividad antioxidante de estos vehículos, siendo la propiedad más destacada en este ejemplo concreto.

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Pontes-Quero, G. M. et al. Characterization Techniques for Emulsion-Based Antioxidant Carriers with Biomedical Applications. in Emulsion‐based Encapsulation of Antioxidants: Design and Performance (ed. Aboudzadeh, M. A.) 423–462 (Springer International Publishing, 2020). doi:10.1007/978-3-030-62052-3_12. Cite

Modulación de mediadores inflamatorios por nanopartículas poliméricas cargadas con fármacos anti-inflamatorios

Los tratamientos de primera línea de la osteoartritis se basan en fármacos anti-inflamatorios, siendo los más usados los anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs), los inhibidores específicos de COX-2 y los corticoides. La mayoría de ellos presenta citotoxicidad y una baja biodisponibilidad en condiciones fisiológicas, haciendo necesaria la administración de altas concentraciones que provocan diferentes efectos secundarios. El objetivo de este trabajo ha sido encapsular tres anti-inflamatorios hidrofóbicos de diferentes naturalezas (celecoxib, tenoxicam y dexametasona) en nanopartículas poliméricas con potencial aplicación en osteoartritis. Las nanopartículas presentan tamaños entre 110 y 130 nm, con cargas neutras (entre -1 y -5 mV). La eficiencia de encapsulación demostró ser altamente dependiente del fármaco encapsulado y de su solubilidad en agua, obteniendo los mayores valores para el celecoxib (39-72%) seguido del tenoxicam (20-24%) y de la dexametasona (14-26%). La nanoencapsulación redujo la citotoxicidad del celecoxib y la dexametasona en condrocitos articulares humanos y macrófagos murinos RAW264.7. Además, los tres sistemas cargados mostraron ser no citotóxicos en un amplio rango de concentraciones. Las nanopartículas cargadas con celecoxib y dexametasona redujeron la liberación de diferentes factores inflamatorios (NO, TNF-α, IL-1β, IL-6, PGE2 y IL-10) en RAW264.7 estimulada con LPS. Las nanopartículas cargadas con tenoxicam redujeron la producción de NO y PGE2 , aunque se observó una sobreexpresión de las IL-1β, IL-6 e IL-10. Finalmente, todas las nanopartículas demostraron ser biocompatibles en un modelo de rata mediante inyección subcutánea. Estos descubrimientos sugieren que estas nanopartículas cargadas pueden ser candidatas para el tratamiento de procesos inflamatorios relacionados con la osteoartritis debido a su demostrada actividad in vitro como reguladores de la producción de mediadores inflamatorios.

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Pontes-Quero, G. M., Benito-Garzón, L., Pérez Cano, J., Aguilar, M. R. & Vázquez-Lasa, B. Modulation of Inflammatory Mediators by Polymeric Nanoparticles Loaded with Anti-Inflammatory Drugs. Pharmaceutics 13, 290 (2021). Cite

Derivados de la vitamina B9 como vehículos de cationes divalentes para aplicaciones en regeneración musculoesquelética: síntesis, caracterización y evaluación biológica.

El desarrollo de nuevos fármacos para regeneración musculoesquelética ha atraído mucho la atención de los científicos en las últimas décadas. En este trabajo, presentamos 3 nuevos derivados de la vitamina B9 (ácido fólico) que portan en su estructura cationes divalentes (ZnFO, MgFO and MnFO), aportando su mecanismo de síntesis y su caracterización fisicoquímica. Además, hemos puesto un fuerte énfasis en la evaluación de sus propiedades biológicas (junto con nuestro anteriormente descrito SrFO) en cultivos de células mesenquimales humanas (hMSCs). En todos los casos se obtuvieron derivados puros (MFOs) y altos rendimientos, y todos presentaron un modo de coordinación bidentado entre el metal y el anión folato, con una estequiometría 1:1. Además, se demostró que una dosis no citotóxica de todos los MFOs (50 mg/mL) era capaz de modular por sí solo los perfiles de mRNA hacia fenotipos osteogénicos o fibrocartilaginosos en condiciones basales. Por otro lado, el ZnFO incrementó la actividad de la fosfatasa alcalina en cultivos de hMSCs en condiciones basales, mientras que tanto el ZnFO como el MnFO aumentaron el grado de mineralización de la matriz en condiciones osteoinductivas. En conjunto, hemos demostrado la bioactividad de estos nuevos compuestos y su idoneidad para ser utilizados en el futuro en estudios in vivo en aplicaciones de regeneración musculoesquelética.

Polímeros bio-basados antibacterianos para aplicaciones en regeneración cráneo-maxilofacial

La estructura cráneo-maxilofacial es una región de particular interés en el campo de la medicina regenerativa, tanto por su complejidad anatómica como por las numerosas afecciones que puede llegar a presentar. De hecho, es esta complejidad anatómica la que hace posible la coexistencia de variados ecosistemas microbianos en la cavidad oral y en la región maxilofacial, lo que contribuye a un mayor riesgo de sufrir infecciones bacterianas. En este sentido, se vienen utilizando diferentes materiales para su aplicación en este campo. Estos materiales se pueden extraer a partir de fuentes naturales renovables o de rutas sintéticas para dotarlos de unas propiedades mecánicas concretas, biocompatibilidad o actividad antimicrobiana. De este modo, en esta revisión bibliográfica, nos hemos centrado en los polímeros bio-basados que, por su propia naturaleza, por modificaciones químicas de su estructura, o por su combinación con otros elementos, aportan tanto una actividad antibacteriana significativa como las condiciones idóneas para la regeneración del tejido cráneo-maxilofacial. Este acercamiento nunca había sido cubierto, por lo que hemos dispuesto el contenido del artículo atendiendo al material resultante y a su correspondiente aplicación. De este modo, en el artículo se abarcan membranas de regeneración ósea guiada, cementos óseos y dispositivos y andamios para regeneración de los tejidos maxilofaciales blandos y duros, incluyendo andamios híbridos, implantes dentales, hidrogeles y composites.

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Martín-del-Campo, M., Fernández-Villa, D., Cabrera-Rueda, G. & Rojo, L. Antibacterial Bio-Based Polymers for Cranio-Maxillofacial Regeneration Applications. Applied Sciences 10, 8371 (2020). Cite

Nanopartículas poliméricas anfifílicas que encapsulan curcumina: estudios antioxidantes, anti-inflamatorios y de biocompatibilidad

El estrés oxidativo y la inflamación son dos procesos relacionados y comunes a muchas enfermedades. La curcumina es un compuesto natural con propiedades antioxidantes y anti-inflamatorias, entre otras, que se está utilizando recientemente como un producto natural alternativo a los medicamentos tradicionales. Sin embargo, su naturaleza hidrófoba compromete su solubilidad en fluidos fisiológicos y su tiempo de circulación y también presenta problemas de citotoxicidad en su forma libre, limitando el rango de concentraciones a utilizar. Para superar estos inconvenientes y aprovechar los beneficios de la nanotecnología, el objetivo de este trabajo es el desarrollo de nanopartículas poliméricas cargadas con curcumina que puedan proporcionar una liberación controlada del fármaco para su aplicación en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo y la inflamación. Específicamente, el vehículo es un terpolímero bioactivo basado en un metacrilato del α-tocoferol, 1-vinil-2-pirrolidona y N-vinilcaprolactama. Las nanopartículas se obtuvieron por nanoprecipitación y se caracterizaron en términos de tamaño, morfología, estabilidad, eficiencia de encapsulación y liberación del fármaco. Se realizaron ensayos celulares in vitro en condrocitos articulares humanos y macrófagos RAW 264.7 de ratón, para evaluar la citotoxicidad, la internalización celular y las propiedades antioxidantes y anti-inflamatorias de las nanopartículas. La actividad captadora de radicales de los sistemas se confirmó mediante el ensayo DPPH y la cuantificación de las especies reactivas de oxígeno celulares. El potencial anti-inflamatorio de estos sistemas se demostró mediante la reducción de diferentes factores pro-inflamatorios como las quimioquinas IL-8, MCP y MIP en condrocitos; y el óxido nítrico, IL-6, TNF-α y MCP-1, entre otros, en RAW 264.7. Finalmente, se confirmó la biocompatibilidad in vivo en un modelo de rata inyectando subcutáneamente las  nanopartículas. La reducción de la toxicidad de la curcumina libre y las propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y de biocompatibilidad  abren la puerta a una investigación in vitro e in vivo más profunda sobre estas nanopartículas poliméricas cargadas con curcumina para tratar enfermedades basadas en el estrés oxidativo y la inflamación.

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Pontes-Quero, G. M., Benito-Garzón, L., Pérez Cano, J., Aguilar, M. R. & Vázquez-Lasa, B. Amphiphilic polymeric nanoparticles encapsulating curcumin: Antioxidant, anti-inflammatory and biocompatibility studies. Materials Science and Engineering: C 121, 111793 (2021). Cite

Evaluación de membranas poliméricas semi- e interpenetradas de ácido hialurónico y quitosano entrecruzadas con glicerilfitato para ingeniería de tejidos

En este estudio, se desarrollaron, caracterizaron y evaluaron sistemas poliméricos semi- e interpenetrados (IPN) basados en ácido hialurónico (HA) y quitosano aplicando un entrecruzamiento iónico al quitosano con un entrecruzante bioactivo, glicerilfitato (G1Phy), y radiación ultravioleta (UV) de grupos metacrilato. Estos sistemas mostraron diferencias significativas entre ellos en cuanto a su composición, morfología, y propiedades mecánicas tras su caracterización fisiológica. El proceso de doble entrecruzamiento de los sistemas IPN aumentó la retención de HA y las propiedades mecánicas, proporcionando también superficies más densas y planas en comparación con las membranas semi-IPN. El comportamiento biológico se evaluó frente a células madre mesenquimales primarias de origen humano (hMSCs) y los sistemas no mostraron ningún efecto citotóxico. La excelente biocompatibilidad de los sistemas quedó evidenciada por las grandes áreas cubiertas por las hMSCs en la superficie de las membranas. La proliferación celular aumentó con el tiempo en todos los sistemas, siendo significativamente mayor en las semi-IPN, lo que sugiere que estas membranas poliméricas pueden ser propuestas como sistemas promotores para la reparación de tejidos de forma efectiva. En este sentido, las membranas biomiméticas y biodegradables desarrolladas pueden proporcionar un ambiente estable y agradable para el crecimiento de hMSCs con aplicaciones prometedoras en el campo biomédico.

Generación de microgeles de quitosano por microfluídica usando glicerilfitato como agente entrecruzante para la encapsulación in situ de células madre mesenquimales humanas

Las células madre mesenquimales de origen humano (hMSC) son muy atractivas para aplicaciones celulares debido a sus múltiples propiedades beneficiosas como su capacidad de inmunomodulación y la secreción de distintos factores. La microfluídica es una metodología muy prometedora para la encapsulación de estas células ya que proporciona una tecnología rápida y reproducible para la generación de microgeles de tamaño controlado que permite además la encapsulación de células in situ. En este trabajo, describimos la fabricación de microgeles cargados con hMSC mediante gelificación ionotrópica in situ utilizando un derivado soluble del quitosano y una combinación del antioxidante glicerilfitato (G1Phy) y tripolifosfato (TPP), como agentes de entrecruzamiento iónico (G1Phy:TPP-microgeles). Estos microgeles mostraron distribuciones de tamaño homogéneas con un tamaño promedio de 104 ± 12 μm, algo menos que el de los microgeles control (127 ± 16 μm, microgeles-TPP). La presencia de G1Phy en los microgeles hizo que se mantuviera la viabilidad celular a lo largo del tiempo y aumentó la secreción de factores paracrinos en condiciones adversas en comparación con los microgeles control de TPP. Las hMSCs encapsuladas en los G1Phy:TPP-microgeles se administraron en los espacios subcutáneos de ratones inmunodeprimidos mediante inyección, siendo el proceso de administración tan sencillo como el de las células no encapsuladas. Inmediatamente después de la inyección de los microgeles, se observaron intensidades de señal equivalentes entre las hMSC encapsuladas y no encapsuladas, lo que demostraba que no hay efectos adversos derivados de los microgeles en la supervivencia celular inicial. La persistencia celular, inferida por la señal de bioluminiscencia, disminuyó exponencialmente con el tiempo, mostrando valores de vida media relativamente más altos para los G1Phy:TPP-microgeles en comparación con microgeles de TPP y las células no encapsuladas. En conclusión, estos resultados posicionan a los G1Phy:TPP-microgeles generados por microfluídica como prometedores microportadores de células para mantener la supervivencia de las hMSCs encapsuladas y mejorar las actividades de reparación tisular.

Sistemas de liberación de fármacos injectables para la regeneración de cartilago

La osteoartrosis es una enfermedad degenerativa crónica de progresión lenta que constituye un grave problema clínico y de salud pública. Los tratamientos clínicos actuales disponibles son incapaces de revertir la progresión de la enfermedad, por lo que hoy en día se intentan desarrollar sistemas alternativos para evitar o retrasar la aplicación de procedimientos quirúrgicos. En este trabajo, los sistemas de administración de fármacos inyectables cargados con naproxeno o dexametasona se formularon como hidrogeles de gelatina y ácido hialurónico que forman una estructura de red semi-interpenetrante (semi-IPN). Este estudio se centra principalmente en la caracterización fisicoquímica de estos hidrogeles, el análisis in vitro y el rendimiento in vivo después de la inyección en rodillas de conejo con osteoartrosis. Los resultados indican que existe una estrecha relación entre la liberación del fármaco y la degradación del hidrogel. Todos los hidrogeles son citocompatibles y presentan una nula toxicidad. Los resultados in vivo revelan que ambos hidrogeles promueven la regeneración del cartílago después de su inyección en rodillas con osteoartrosis.

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García-Fernández, L. et al. Injectable hydrogel-based drug delivery system for cartilage regeneration. Materials Science and Engineering: C 110, 110702 (2020). Cite
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