Ana Mora recibe el premio extraordinario por la Universidad Carlos III de Madrid

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La investigadora Ana Mora Boza, recientemente doctorada en Ciencias e Ingeniería de Materiales ha sido galardonada por su tesis doctoral, una de las tres mejores en la categoría de Ciencias e Ingeniería de Materiales, con el Premio Extraordinario de Doctorado de la Universidad Carlos III de Madrid, por su trabajo Development of new bioactive systems for regenerative medicine using 3D printing and microfluidic technologies, dirigida por los Doctores Julio San Román del Barrio y Blanca Vázquez Lasa.

Nacida en Espartinas (Sevilla) y licenciada en Biotecnología por la Universitad Pablo Olavide de Sevilla, su tesis fue calificada como Sobresaliente Cum laude y Mención Internacional.

La tesis doctoral de Ana Mora se enmarca en el campo de la medicina regenerativa, basándose en el desarrollo de soportes bioactivos para la ingeniería tisular. Así, Ana ha desarrollado nuevos agentes de entrecruzamiento derivados del ácido fítico, un potente antioxidante de origen natural, llamados glicerilfitatos (GxPhy) y que resultaron en una patente nacional. Estos agentes de entrecruzamiento han sido aplicados para la preparación de soportes bioactivos basados en polímeros naturales utilizando técnicas tradicionales (i.e. evaporación) y técnicas de biofabricación emergentes como, por ejemplo, la impresión 3D y la microfluídica.  Específicamente, en esta tesis, se han desarrollado membranas poliméricas basadas en quitosano para la regeneración guiada de hueso, soportes tridimensionales con alta resolución y excelentes propiedades biológicas utilizando biotintas basadas en hidrogeles, y microgeles portadores de células madre para ser usados en terapia celular. Esta tesis supone un gran impacto en el uso de polímeros de origen natural en el campo de la ingeniería de tejidos y la medicina regenerativa mediante el uso de compuestos naturales innovadores que pueden ser utilizados para preparar sistemas bidimensionales y tridimensionales con amplias propiedades bioactivas. Durante su tesis, Ana realizó distintas estancias en el extranjero como el Leibniz-Institute for New Materials, en Alemania y el Georgia Institute of Tecnology en Atlanta (Estados Unidos), teniendo la oportunidad de trabajar con expertos reconocidos internacionalmente. Su investigación ha estado financiada por distintos organismos como el DAAD, CIBER-BBN, CSIC y la Fundación Apadrina la Ciencia, entre otras. Su trabajo de tesis ha sido publicado en 5 artículos en revistas internacionales de alto impacto, 2 artículos de revisión y 2 capítulos de libro, además de haber participado en múltiples conferencias nacionales e internacionales.

La Universidad Carlos III hará entrega de los premios a las mejores tesis doctorales del curso 2019/20 en las áreas de Ciencia e Ingeniería de Materiales, Ciencia y Tecnología Informática, Derecho, Documentación, Empresa y Finanzas, Humanidades, Ingeniería Eléctrica, Electrónica y Automática, Ingeniería Mecánica y Ingeniería Telemática. En total se han presentado mas de 500 trabajos. Debido a la situación actual la gala de entrega de estos premios sera de forma virtual en las próximas semanas.

Evaluación de membranas poliméricas semi- e interpenetradas de ácido hialurónico y quitosano entrecruzadas con glicerilfitato para ingeniería de tejidos

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En este estudio, se desarrollaron, caracterizaron y evaluaron sistemas poliméricos semi- e interpenetrados (IPN) basados en ácido hialurónico (HA) y quitosano aplicando un entrecruzamiento iónico al quitosano con un entrecruzante bioactivo, glicerilfitato (G1Phy), y radiación ultravioleta (UV) de grupos metacrilato. Estos sistemas mostraron diferencias significativas entre ellos en cuanto a su composición, morfología, y propiedades mecánicas tras su caracterización fisiológica. El proceso de doble entrecruzamiento de los sistemas IPN aumentó la retención de HA y las propiedades mecánicas, proporcionando también superficies más densas y planas en comparación con las membranas semi-IPN. El comportamiento biológico se evaluó frente a células madre mesenquimales primarias de origen humano (hMSCs) y los sistemas no mostraron ningún efecto citotóxico. La excelente biocompatibilidad de los sistemas quedó evidenciada por las grandes áreas cubiertas por las hMSCs en la superficie de las membranas. La proliferación celular aumentó con el tiempo en todos los sistemas, siendo significativamente mayor en las semi-IPN, lo que sugiere que estas membranas poliméricas pueden ser propuestas como sistemas promotores para la reparación de tejidos de forma efectiva. En este sentido, las membranas biomiméticas y biodegradables desarrolladas pueden proporcionar un ambiente estable y agradable para el crecimiento de hMSCs con aplicaciones prometedoras en el campo biomédico.

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Mora-Boza, A. et al. Evaluation of Glycerylphytate Crosslinked Semi- and Interpenetrated Polymer Membranes of Hyaluronic Acid and Chitosan for Tissue Engineering. Polymers 12, 2661 (2020). Cite

Generación de microgeles de quitosano por microfluídica usando glicerilfitato como agente entrecruzante para la encapsulación in situ de células madre mesenquimales humanas

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Las células madre mesenquimales de origen humano (hMSC) son muy atractivas para aplicaciones celulares debido a sus múltiples propiedades beneficiosas como su capacidad de inmunomodulación y la secreción de distintos factores. La microfluídica es una metodología muy prometedora para la encapsulación de estas células ya que proporciona una tecnología rápida y reproducible para la generación de microgeles de tamaño controlado que permite además la encapsulación de células in situ. En este trabajo, describimos la fabricación de microgeles cargados con hMSC mediante gelificación ionotrópica in situ utilizando un derivado soluble del quitosano y una combinación del antioxidante glicerilfitato (G1Phy) y tripolifosfato (TPP), como agentes de entrecruzamiento iónico (G1Phy:TPP-microgeles). Estos microgeles mostraron distribuciones de tamaño homogéneas con un tamaño promedio de 104 ± 12 μm, algo menos que el de los microgeles control (127 ± 16 μm, microgeles-TPP). La presencia de G1Phy en los microgeles hizo que se mantuviera la viabilidad celular a lo largo del tiempo y aumentó la secreción de factores paracrinos en condiciones adversas en comparación con los microgeles control de TPP. Las hMSCs encapsuladas en los G1Phy:TPP-microgeles se administraron en los espacios subcutáneos de ratones inmunodeprimidos mediante inyección, siendo el proceso de administración tan sencillo como el de las células no encapsuladas. Inmediatamente después de la inyección de los microgeles, se observaron intensidades de señal equivalentes entre las hMSC encapsuladas y no encapsuladas, lo que demostraba que no hay efectos adversos derivados de los microgeles en la supervivencia celular inicial. La persistencia celular, inferida por la señal de bioluminiscencia, disminuyó exponencialmente con el tiempo, mostrando valores de vida media relativamente más altos para los G1Phy:TPP-microgeles en comparación con microgeles de TPP y las células no encapsuladas. En conclusión, estos resultados posicionan a los G1Phy:TPP-microgeles generados por microfluídica como prometedores microportadores de células para mantener la supervivencia de las hMSCs encapsuladas y mejorar las actividades de reparación tisular.

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Mora-Boza, A. et al. Microfluidics generation of chitosan microgels containing glycerylphytate crosslinker for in situ human mesenchymal stem cells encapsulation. Materials Science and Engineering: C 111716 (2020) http://doi.org/10.1016/j.msec.2020.111716. Cite

Sistemas de liberación de fármacos injectables para la regeneración de cartilago

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La osteoartrosis es una enfermedad degenerativa crónica de progresión lenta que constituye un grave problema clínico y de salud pública. Los tratamientos clínicos actuales disponibles son incapaces de revertir la progresión de la enfermedad, por lo que hoy en día se intentan desarrollar sistemas alternativos para evitar o retrasar la aplicación de procedimientos quirúrgicos. En este trabajo, los sistemas de administración de fármacos inyectables cargados con naproxeno o dexametasona se formularon como hidrogeles de gelatina y ácido hialurónico que forman una estructura de red semi-interpenetrante (semi-IPN). Este estudio se centra principalmente en la caracterización fisicoquímica de estos hidrogeles, el análisis in vitro y el rendimiento in vivo después de la inyección en rodillas de conejo con osteoartrosis. Los resultados indican que existe una estrecha relación entre la liberación del fármaco y la degradación del hidrogel. Todos los hidrogeles son citocompatibles y presentan una nula toxicidad. Los resultados in vivo revelan que ambos hidrogeles promueven la regeneración del cartílago después de su inyección en rodillas con osteoartrosis.

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García-Fernández, L. et al. Injectable hydrogel-based drug delivery system for cartilage regeneration. Materials Science and Engineering: C 110, 110702 (2020). Cite

Terapias de ingeniería tisular basadas en ácido fólico y otros derivados de vitaminas B. Mecanismos funcionales y aplicaciones actuales en Medicina Regenerativa.

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Las vitaminas B son un grupo de vitaminas hidrosolubles que actúan como cofactores de diversas enzimas implicadas en el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas. Estos compuestos participan además en numerosas funciones de los sistemas cardiovascular, cerebral o nervioso. Por otro lado, el ácido fólico ha sido descrito como un componente de fácil acceso y multifuncional que puede ser usado con seguridad, incluso en combinación con otros compuestos, lo que le aporta una gran versatilidad. Además, debido a su no-toxicidad y gran estabilidad, el ácido fólico ha atraído mucho la atención de los investigadores en las áreas de biomedicina y bioingeniería, con un número creciente de trabajos dirigidos a usar el ácido fólico o sus derivados en terapias de ingeniería tisular y medicina regenerativa. Por tanto, esta revisión recoge una discusión actualizada sobre los avances más relevantes conseguidos en los últimos cinco años, en los cuales el ácido fólico u otras vitaminas B han sido utilizados como compuestos bioactivos claves para mejorar el desempeño de los biomateriales o sus funciones biológicas para la regeneración de tejidos y órganos.

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Fernández-Villa, D., Jiménez Gómez-Lavín, M., Abradelo, C., San Román, J. & Rojo, L. Tissue Engineering Therapies Based on Folic Acid and Other Vitamin B Derivatives. Functional Mechanisms and Current Applications in Regenerative Medicine. Int J Mol Sci 19, (2018). Cite

Estado del arte en terapias regenerativas basadas en estroncio y zinc. Últimos desarrollos y aplicaciones clínicas

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Esta revisión bibliográfica actualiza los últimos avances en el uso del estroncio y el zinc como elementos bioactivos en terapias regeneradoras del tejido musculoesqueletal

 

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Jiménez, M., Abradelo, C., Román, J. S. & Rojo, L. Bibliographic review on the state of the art of strontium and zinc based regenerative therapies. Recent developments and clinical applications. J. Mater. Chem. B (2019) http://doi.org/10.1039/C8TB02738B. Cite

Recubrimientos con propiedades antibacterianas para la prevención de infecciones asociadas a dispositivos médicos

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La presencia de patógenos en los implantes médicos son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad. El  desarrollo de nuevos recubrimientos para la prevención de dichas infecciónes es una de las principales lineas de investigación actuales. En este articulo describimos la preparación de recubrimientos híbridos orgánico-inorgánicos para implantes óseos metálicos, basados en materiales sol-gel de probada capacidad osteogénica. Dichos recubrimientos presentan también diclorhidrato de octenidina (OCT) y diacetato de clorhexidina (CHX), dos bactericidad ampliamente utilizados en la prevención y eliminación de infecciones bacterianas. Los recubrimientos presentan buenas propiedades químicas y mecánicas, lo que los hace adecuados para su uso en dispositivos médicos. También demuestran una fuerte capacidad antibacteriana, dependiendo de la concentración del bactericida, no siendo tóxicos.

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García-Arnáez, I. et al. A single coating with antibacterial properties for prevention of medical device-associated infections. European Polymer Journal 113, 289–296 (2019). Cite

Nanopartículas basadas en copolímeros de 4,7-dicloro-2-quinolinilmetacrilato de metilo con potencial actividad citotóxica hacía células de carcinoma de mama humano

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En este artículo, se describe una estrategia optimizada de síntesis del potente compuesto anticancerígeno 4,7-dicloro-2-quinolinometanol (QM) y su éster acrilato 4,7-dicloro-2-quinolinilacrilato de metilo (AQM). AQM se copolimeriza utilizando polimerización por radicales libres con N-vinil-2-pirrolidona (VP). Los copolímeros preparados con diferentes proporciones molares de los comonómeros en la alimentación se someten a nanoprecipitación para obtener suspensiones de nanopartículas (NP) en solución salina tamponada con fosfato (PBS). Las NP más pequeñas y estables se obtienen con los copolímeros AQM-VP 45:55 y 40:60 (118.9 y 128.7 nm de diámetro, respectivamente) a 1 mg/mL, y junto con el AQM y QM, se evalúa su actividad citotóxica en células de carcinoma de mama MDA-MB-453 mediante un  ensayo in vitro de MTT. Así pues, el AQM y QM resultan altamente citotóxicos (IC50: 19 y 41 µM, respectivamente); sin embargo, las NP no son citotóxicas en el rango de concentraciones ensayadas. Estos resultados contribuyen a la búsqueda de nuevas NP poliméricas con aplicaciones potenciales como sistemas de liberación de QM para el tratamiento de cáncer u otras enfermedades tratables con QM.

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Valle, H. et al. Nanoparticles of 4,7-dichloro-2-quinolinemethylacrylate-based copolymers and their potential cytotoxic activity on human breast carcinoma cells. Journal of Applied Polymer Science 136, 47545 (2019). Cite

Soportes de fibroina entrecruzada para regeneración osteocondral

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La regeneración osteocondral (OC) presenta varias limitaciones en el campo de la cirugía ortopédica debido a la complejidad del tejido OC (regeneración simultanes del cartílago articular y hueso subcondral).

En este estudio se han preparado soportes biofuncionales compuestos de una capa de fibroina entrecruzada con peroxidasa con una estructura similar al cartílago y una capa similar al hueso compuets de fosfato tricalcico dopado con iones Zn y Sr. Se logró una distribución de porosidad homogénea en todos los soportes, como se muestra en el análisis de tomografía microcomputada. Los soportes bicapa dopados con iones presentaron un módulo de compresión húmeda (226.56 ± 60.34 kPa) y propiedades mecánicas dinámicas (de 403.56 ± 111.62 a 593.56 ± 206.90 kPa). La formación de cristales de apatita, después de la inmersión en fluido corporal simulado (SBF), se observó en las capas similares al hueso subcondra. Se cultivaron osteoblastos humanos (hOBs) y condrocitos articulares humanos (hACs) sobre los soportes bicapa. ambos tipos de células mostraron una buena adhesión y proliferación, así como una integración adecuada de las diferentes regiones. Los osteoblastos produjeron una matriz extracelular mineralizada (ECM) en las capas similares al hueso subcondral, y los condrocitos mostraron deposición de GAG. El perfil de expresión génica fue diferente en las distintas zonas de los soportes bicapa, mientras que regiones intermedias mostraron expresión génica de condrocitos pre-hipertróficos. Este estudio mostró que los soportes bicapa propuestos permitieron una estimulación específica de las células condrogénicas y osteogénicas en co-cultivo junto con la formación de una interfaz de tejido tipo osteocondral. Por lo tanto, la adaptabilidad estructural, las propiedades mecánicas adecuadas y el rendimiento biológico de estos soportes hacen que estos sistemas sean adecuados la regeneración de defectos osteocondrales.

 

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Ribeiro, V. P. et al. Enzymatically Cross-Linked Silk Fibroin-Based Hierarchical Scaffolds for Osteochondral Regeneration. ACS Appl. Mater. Interfaces (2019) doi:10.1021/acsami.8b21259. Cite

Nanopartículas poliméricas basadas en el succinato del alfa-tocoferilo para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello

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El objetivo de este trabajo es estudiar, en un modelo in vitro de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, las propiedades anti-angiogénicas y anti-migratorias de nanopartículas poliméricas autoensambladas (NPs) con actividad anticancerígena selectiva. Las NPs se basan en el succinato de α-tocoferilo (α-TOS) que se encapsula en su núcleo hidrofóbico. El efecto de estas NPs se evalúa en células endoteliales en proliferación y células escamosas de carcinoma de hipofaringe, incluyendo marcadores de angiogénesis, apoptosis y especies reactivas de oxígeno (ROS).
Las NPs cargadas con α-TOS suprimieron la angiogénesis, induciendo la acumulación de ROS y la apoptosis de células endoteliales en proliferación. Además, también disminuyeron el número y la calidad de los tubos tipo capilar en un experimento tridimensional (3D) in vitro, disminuyeron la producción del factor de crecimiento endotelial vascular proangiogénico y regularon negativamente la expresión de su receptor. La eficacia antimigratoria de α-TOS se corroborró en células de carcinoma de hipofaringe al disminuir la secreción de metaloproteasas de matriz 2 y 9 (MMP-2 y MMP-9) e inhibir la migración celular. Estos resultados confirman que las NPs basadas en α-TOS no solo presentan propiedades anticancerígenas, sino también propiedades anti-angiogénicas, por lo que son candidatos prometedores para nuevas terapias contra el cáncer.

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